Co to jest reaktor GMP? Zasady projektowania, standardy i zastosowania

Co to jest reaktor GMP? Zasady projektowania, normy i zastosowania

Odpowiedź na podstawowe pytanie:Co to jest reaktor GMP i jakie wymagania dotyczące konstrukcji i zgodności odróżniają go od standardowych reaktorów chemicznych?Reaktor GMP to naczynie ciśnieniowe klasy farmaceutycznej zaprojektowane, wyprodukowane i zatwierdzone zgodnie z przepisami dobrej praktyki produkcyjnej (GMP), w tym 21 CFR część 210/211 (US FDA),ICH Q7 (produkcja API), ASME-BPE (przewodnik bioprzetwórczy) oraz załącznik 1 do unijnych praktyk produkcyjnych (produkcja sterylna).systemy czyszczenia w miejscu (CIP) i sterylizacji w miejscu (SIP) zatwierdzone w temperaturze 121C przez 15-30 minut, hygieniczne połączenia typu zacisku (ASME-BPE) oraz elektroniczne rejestrowanie partii zgodne z 21 CFR część 11 (zasady integralności danych ALCOA+).Produkcja sterylnych środków do wstrzykiwań, produkcji szczepionek i przetwarzania terapii komórkowej.

1Podstawowe zasady projektowania reaktorów GMP

Projekt reaktora GMP obejmuje pięć zasad inżynieryjnych opartych na regulacjach:

• Hygieniczne zaprojektowanie i wykończenie powierzchniPowierzchnie wewnętrzne są elektropolitykowane w celu uzyskania wartości chropowitości Ra < 0,4 mikrona (klasy ASME-BPE SF5 dla powierzchni kontaktujących się z produktem) i Ra < 1,0 mikrona dla powierzchni mokrych bez kontaktu.Elektrolizowanie usuwa warstwę amorficzną i powierzchnię wzbogaconą o chromWszystkie spawania są w 100% sprawdzane przez boroskop,o pełnej przepuszczalności i bez szczelin lub martwych nogi przekraczających 3 razy średnicę rury (L/D <3 na ASME-BPE).
• Zintegrowanie czyszczenia w miejscu (CIP) i sterylizacji w miejscu (SIP)Kulki rozpylające lub wirujące dżety zapewniają pokrycie CIP > 95% powierzchni wewnętrznych roztworami czyszczącymi (0,1-2,0 M NaOH w temperaturze 60-80 °C, a następnie płukanie kwasem i płukanie WFI).Cykl SIP wykorzystuje czystą parę w temperaturze 121-134C przez 15-30 minut, aby osiągnąć poziom zapewnienia sterylności (SAL) 10^-6..Walidacja wymaga wskaźników biologicznych (Geobacillus stearothermophilus) wykazujących redukcję > 6 log.
• Integralność danych i elektroniczne rejestry serii21 CFR Część 11 wymagania zgodności ślady audytu, podpisy elektroniczne i zasady ALCOA + (przypisywalne, czytelne, współczesne, oryginalne, dokładne, a także kompletne, spójne, trwałe,Dostępne)Ramy walidacji GAMP 5 klasyfikują oprogramowanie (kategoria GAMP 5: dostosowane), wymagające protokołów kwalifikacji IQ/OQ/PQ z macierzami identyfikowalności łączącymi wymagania użytkownika z dowodami testowymi.

2Główne typy reaktorów GMP

Reaktory GMP są klasyfikowane według zastosowania procesu i poziomu ograniczenia:

• Reaktor GMP do syntezy APIWielofunkcyjne reaktory ze stali nierdzewnej (316L) lub Hastelloy C-276 (50-10,000 L) do syntezy niesterylnych aktywnych składników farmaceutycznych.Profile termiczne wieloetapowe (-20 do 200C), zgodność z ICH Q7 dla jakości API i zatwierdzone systemy CIP.
• Sterylny reaktor produkcyjny do wstrzykiwańKlasyfikowane w środowiskach przetwarzania aseptycznych ISO 5 (klasa A) zgodnie z załącznikiem 1 do unijnych zasad GMP. Reaktory te (50-2 000 l) posiadają podwójne uszczelki mechaniczne z barierą parową,sterylne połączenia przenośne (porty szybkiego przenoszenia SAS lub RTP)W celu kontroli endotoksyny wymagana jest WFI (Woda do wstrzykiwań) o endotoksynach < 0,25 UE/ml i przewodności < 1,1 microS/cm w temperaturze 25°C.
• Bioreaktor GMP jednorazowego użytkuworki z polietylenu lub EVA o promieniowaniu gamma (25-50 kGy) zainstalowane w zbiornikach nośnych ze stali nierdzewnej (50-2000 l).zmniejszenie czasu przejścia z dni na godzinyWykorzystywane w terapii komórkowej (CAR-T), produkcji szczepionek i produkcji badań klinicznych, w których często dochodzi do zmiany produktu.

Typy reaktorów GMP Macierza porównawcza

Często zadawane pytania (FAQ)

P: Jakie wykończenie powierzchniowe jest wymagane dla wewnętrznych powierzchni reaktorów GMP?

A: Stopień ASME-BPE SF5 określa powierzchnie elektropolitykowane o grubości Ra < 0,4 mikrona dla powierzchni kontaktowych z produktem.Jest to znacznie gładsze niż standardowe wykończenia reaktora chemicznego (zwykle Ra < 1Elektropolirowanie tworzy pasywną warstwę tlenku chromu, która jest odporna na korozję, szorstkość i tworzenie biofilmu.i eliminuje szczeliny powierzchniowe, w których mikroorganizmy mogą się ukrywać podczas cykli CIP/SIP.

P: Jaka jest różnica między CIP a SIP w systemach reaktorów GMP?

Odpowiedź: CIP (Clean-in-Place) wykorzystuje roztwory chemiczne (zwykle 0,1-2.0 M NaOH w temperaturze 60-80°C, po której następuje płukanie kwasem i WFI) z pokryciem piłeczkami spryskiwaczami > 95% w celu usunięcia pozostałości produktu i biofilmów bez demontażu. SIP (Sterilize-in-Place) wykorzystuje czystą, nasyconą parę w temperaturze 121-134C przez 15-30 minut, aby osiągnąć poziom zapewnienia sterylności (SAL) 10^-6,zatwierdzone za pomocą wskaźników biologicznych (pory Geobacillus stearothermophilus) wykazujących redukcję > 6 log.

P: Jakie są zasady integralności danych ALCOA+ w elektronicznym rejestrze partii reaktora GMP?

A: ALCOA+ rozszerza oryginalną ALCOA (Atrybuowalna, czytelna, współczesna, oryginalna, dokładna) o kompletną, spójną, trwałą i dostępną.Oznacza to, że wszystkie dane muszą być przypisywane konkretnej osobie.21 CFR część 11 wymaga śladów audytu,podpisy elektroniczne, oraz zapisy z czasem spełniające te zasady.

P: W jaki sposób jednorazowe bioreaktory GMP są weryfikowane w odniesieniu do materiałów ekstrakcyjnych i wylewających?

A: Pojemniki bioreaktorowe jednorazowego użytku są walidowane zgodnie z USP <665> (materiały i systemy z tworzyw sztucznych stosowane w produkcji biofarmaceutycznych) i USP <1031>.,0,1 M NaOH, 0,1 M HCl, WFI) w nadmiarze temperatury i czasu kontaktu w celu zidentyfikowania wszystkich związków, które mogą migrować z tworzywa sztucznego.Badania materiałów do wycieku następnie ilościowo określają rzeczywistą migrację w warunkach procesu, porównując wyniki z limitami zanieczyszczeń pierwiastkowych ICH Q3D i progami bezpieczeństwa.