Lò phản ứng GMP là gì? Nguyên tắc thiết kế, tiêu chuẩn và ứng dụng

Một lò phản ứng GMP là gì? Nguyên tắc thiết kế, tiêu chuẩn và ứng dụng

Trả lời câu hỏi chính:Một lò phản ứng GMP là gì và những yêu cầu thiết kế và tuân thủ nào phân biệt nó với các lò phản ứng hóa học tiêu chuẩn?Một lò phản ứng GMP là một bình áp suất cấp dược phẩm được thiết kế, chế tạo và xác nhận để tuân thủ các quy định về Thực hành sản xuất tốt (GMP) bao gồm 21 CFR Phần 210/211 (US FDA),ICH Q7 (sản xuất API)Các điểm khác biệt chính bao gồm các bề mặt bên trong được sơn điện với độ thô Ra < 0, 4 micron,hệ thống làm sạch tại chỗ (CIP) và khử trùng tại chỗ (SIP) được xác nhận ở 121C trong 15-30 phút, kết nối kiểu kẹp vệ sinh (ASME-BPE), và ghi lô điện tử phù hợp với 21 CFR Phần 11 (Nguyên tắc toàn vẹn dữ liệu ALCOA +).Sản xuất thuốc tiêm vô trùng, sản xuất vắc-xin và xử lý liệu pháp tế bào.

1Các nguyên tắc thiết kế cốt lõi của các lò phản ứng GMP

Thiết kế lò phản ứng GMP tích hợp năm nguyên tắc kỹ thuật theo quy định:

• Thiết kế vệ sinh và kết thúc bề mặtCác bề mặt bên trong được điện đánh bóng để đạt được các giá trị độ thô của Ra < 0,4 micron (thể loại ASME-BPE SF5 cho các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm) và Ra < 1,0 micron cho các bề mặt ướt không tiếp xúc.Điện đánh bóng loại bỏ lớp vô hình và bề mặt giàu crôm, tạo ra một bộ phim chromium-oxide thụ động chống ăn mòn, thô, và hình thành biofilm.với độ thâm nhập đầy đủ và không có vết nứt hoặc chân chết vượt quá đường kính ống gấp 3 lần (L/D <3 cho mỗi ASME-BPE).
• Kết hợp làm sạch tại chỗ (CIP) và khử trùng tại chỗ (SIP)Các quả bóng phun hoặc máy phun quay cung cấp sự phủ CIP > 95% bề mặt bên trong bằng các dung dịch làm sạch (0,1-2,0 M NaOH ở 60-80C, tiếp theo là rửa axit và rửa WFI).Các chu kỳ SIP sử dụng hơi nước sạch ở 121-134C trong 15-30 phút để đạt được mức đảm bảo khử trùng (SAL) là 10 ^ -6Việc xác nhận đòi hỏi các chỉ số sinh học (Geobacillus stearothermophilus) chứng minh sự giảm > 6 log.
• Tính toàn vẹn dữ liệu và hồ sơ lô điện tử21 CFR Phần 11 tuân thủ yêu cầu theo dõi kiểm toán, chữ ký điện tử, và nguyên tắc ALCOA + (tạo ra, đọc được, đương đại, ban đầu, chính xác, cộng với đầy đủ, nhất quán, lâu dài,Có sẵn). GAMP 5 khuôn khổ xác thực phân loại phần mềm (GAMP Category 5: tùy chỉnh), yêu cầu các giao thức trình độ IQ / OQ / PQ với ma trận có thể truy xuất liên kết các yêu cầu của người dùng với bằng chứng kiểm tra.

2Các loại phản ứng GMP chính

Các lò phản ứng GMP được phân loại theo quy trình ứng dụng và mức độ kiềm chế của chúng:

• API Synthesis GMP ReactorCác lò phản ứng thép không gỉ đa dụng (316L) hoặc Hastelloy C-276 (50-10,000 L) để tổng hợp các thành phần dược phẩm hoạt động không khử trùng.hồ sơ nhiệt độ nhiều giai đoạn (-20 đến 200C), tuân thủ ICH Q7 cho chất lượng API, và hệ thống CIP được xác nhận.
• Các lò phản ứng sản xuất tiêm vô trùngĐược phân loại cho môi trường xử lý aseptic ISO 5 (Hạng A) theo GMP EU Phụ lục 1. Các lò phản ứng này (50-2.000 L) có niêm phong cơ học kép với rào cản hơi nước,Các kết nối truyền vô trùng (cổng chuyển nhanh SAS hoặc RTP)Kiểm soát độc tố nội tiết đòi hỏi WFI (Nước tiêm) với độc tố nội tiết < 0,25 EU / ml và độ dẫn < 1,1 microS / cm ở 25C.
• Máy phản ứng sinh học GMP dùng một lầnCác túi polyethylene hoặc EVA được chiếu xạ gamma (25-50 kGy) được lắp đặt trong các thùng hỗ trợ thép không gỉ (50-2.000 L).giảm thời gian chuyển đổi từ ngày sang giờĐược sử dụng trong liệu pháp tế bào (CAR-T), sản xuất vắc-xin và sản xuất thử nghiệm lâm sàng, nơi thay đổi sản phẩm thường xuyên.

Các loại lò phản ứng GMP Ma trận so sánh

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Hỏi: Xét bề mặt nào được yêu cầu cho bề mặt bên trong lò phản ứng GMP?

A: ASME-BPE lớp SF5 chỉ định các bề mặt điện đánh bóng với độ thô Ra < 0,4 micron cho các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm.Đây là mượt mà hơn đáng kể so với các kết thúc lò phản ứng hóa học tiêu chuẩn (thường là Ra < 1.6 micron) Điện đúc tạo ra một lớp chromium-oxide thụ động chống ăn mòn, thô và hình thành biofilm,và loại bỏ các vết nứt bề mặt nơi vi sinh vật có thể ẩn náu trong chu kỳ CIP / SIP.

Q: Sự khác biệt giữa CIP và SIP trong các hệ thống lò phản ứng GMP là gì?

A: CIP (Sự sạch tại chỗ) sử dụng các dung dịch hóa học (thường là 0,1-2.0 M NaOH ở 60-80C tiếp theo là axit và WFI rửa) với phủ bóng phun > 95% để loại bỏ các dư lượng sản phẩm và phim sinh học mà không tháo rời. SIP (Sterilize-in-Place) sử dụng hơi bão hòa sạch ở 121-134C trong 15-30 phút để đạt được mức đảm bảo khử trùng (SAL) là 10 ^ -6,được xác nhận bằng các chỉ số sinh học (Geobacillus stearothermophilus spores) chứng minh sự giảm > 6 log.

Q: Những nguyên tắc toàn vẹn dữ liệu ALCOA + trong hồ sơ lô điện tử của lò phản ứng GMP là gì?

A: ALCOA+ mở rộng ALCOA ban đầu (có thể gán, dễ đọc, đương đại, ban đầu, chính xác) với hoàn chỉnh, nhất quán, bền vững và có sẵn.Điều này có nghĩa là tất cả dữ liệu phải được quy cho một cá nhân cụ thể, được ghi lại đồng thời với sự kiện, được giữ lại trong hình thức ban đầu mà không bị thay đổi và có sẵn để xem lại trong suốt vòng đời dữ liệu.chữ ký điện tử, và thời gian đóng dấu hồ sơ đáp ứng các nguyên tắc này.

Hỏi: Các lò phản ứng sinh học sử dụng một lần GMP được xác nhận như thế nào đối với các chất chiết xuất và xả?

A: Các túi phản ứng sinh học sử dụng một lần được xác nhận theo USP <665> (vật liệu và hệ thống nhựa được sử dụng trong sản xuất dược phẩm sinh học) và USP <1031>. Kiểm tra chất chiết xuất sử dụng các dung môi mô hình (50% ethanol),0,1 M NaOH, 0,1 M HCl, WFI) ở nhiệt độ phóng đại và thời gian tiếp xúc để xác định tất cả các hợp chất có thể di chuyển từ nhựa.Nghiên cứu các chất lọc sau đó định lượng sự di chuyển thực tế trong điều kiện quy trình, so sánh kết quả với giới hạn tạp chất nguyên tố ICH Q3D và ngưỡng an toàn.