راکتور GMP چیست؟ اصول طراحی، استانداردها و کاربردها

یک راکتور GMP چیست؟ اصول طراحی، استانداردها و کاربردها

جواب دادن به سوال اصلي:یک راکتور GMP چیست و چه الزامات طراحی و انطباق آن را از راکتورهای شیمیایی استاندارد متمایز می کند؟یک راکتور GMP یک ظرف فشار دارویی است که برای انطباق با مقررات شیوه تولید خوب (GMP) از جمله 21 CFR Part 210/211 (US FDA) طراحی شده، ساخته شده و تأیید شده است.ICH Q7 (تولید API)، ASME-BPE (تجهیزات بیوتراپی) ، و ضمیمه 1 GMP اتحادیه اروپا (تولید استریل). تفاوت های کلیدی شامل سطوح داخلی الکتروپولیس شده با خشکی Ra < 0.4 میکرو است.سیستم های تمیز کردن در محل (CIP) و استریلیزه کردن در محل (SIP) که در ۱۲۱C برای ۱۵ تا ۳۰ دقیقه تأیید شده اند.، اتصال های بهداشتی از نوع کلیمپ (ASME-BPE) ، و ثبت دسته الکترونیکی مطابق با 21 CFR قسمت 11 (اصول یکپارچگی داده های ALCOA +) ، راکتورهای GMP در سنتز API استفاده می شوند.تولید مواد تزریقی استریل، تولید واکسن و پردازش سلول درمانی.

1اصول اصلی طراحی راکتورهای GMP

طراحی راکتور GMP شامل پنج اصل مهندسی مبتنی بر مقررات است:

• طراحی بهداشتی و پایان سطحسطوح داخلی برای رسیدن به مقادیر خشکی Ra <0.4 میکرو (طرح ASME-BPE SF5 برای سطوح تماس با محصول) و Ra <1.0 میکرو برای سطوح مرطوب بدون تماس الکتروپولیز می شوند.الکترولیس کردن لایه بی شکل و سطح غنی شده از کروم را از بین می بردتمام جوش ها 100 درصد با بوروسکوپ بازرسی می شوندبا نفوذ کامل و بدون شکاف ها یا پاهای مرده بیش از 3 برابر قطر لوله (L/D <3 برای ASME-BPE).
• یکپارچه سازی تمیز کردن در محل (CIP) و استریلیزه کردن در محل (SIP)توپ های اسپری یا جت های چرخاننده پوشش CIP > 95٪ از سطوح داخلی را با محلول های تمیز کننده (0.1-2.0 M NaOH در 60-80C، پس از شستشوی اسید و شستشوی WFI) فراهم می کنند.چرخه های SIP از بخار تمیز در 121-134C برای 15-30 دقیقه برای دستیابی به سطح اطمینان از ناباروری (SAL) 10 ^-6 استفاده می کنند.اعتباربخشی نیاز به شاخص های بیولوژیکی (Geobacillus stearothermophilus) دارد که نشان دهنده کاهش > 6 log است.
• یکپارچگی داده ها و سوابق دسته الکترونیکی21 CFR بخش 11 موافقت سفارشات ردیاب های حسابرسی، امضاهای الکترونیکی، و اصول ALCOA + (تألیل، قابل خواندن، معاصر، اصلی، دقیق، به علاوه کامل، سازگار، پایدار،در دسترس است)چارچوب اعتباربخشی GAMP 5 نرم افزار را دسته بندی می کند (گروه GAMP 5: سفارشی شده) ، که نیاز به پروتکل های صلاحیت IQ / OQ / PQ با ماتریس های ردیابی دارد که نیازهای کاربر را به شواهد آزمایش متصل می کند.

2انواع اصلی راکتورهای GMP

راکتورهای GMP بر اساس کاربرد فرآیند و سطح محاصره آنها طبقه بندی می شوند:

• راکتور GMP API سنتزرآکتورهای فولاد ضد زنگ چند منظوره (316L) یا Hastelloy C-276 (50-10,000 L) برای سنتز مواد دارویی فعال غیر استریل. ویژگی ها شامل ساخت شیشه ای یا آلیاژ،پروفایل های دمای چند مرحله ای (-20 تا 200C)، انطباق ICH Q7 برای کیفیت API و سیستم های CIP معتبر.
• راکتور تولید تزریقی استریلطبقه بندی شده برای محیط های پردازش بی عمل ISO 5 (درجه A) بر اساس GMP EU Annex 1. این راکتورها (50-2,000 L) دارای مهر های مکانیکی دوگانه با مانع بخار هستند،اتصال های انتقال استریل (پورت های انتقال سریع SAS یا RTP)کنترل اندوتوکسین نیاز به WFI (آب برای تزریق) با اندوتوکسین < 0.25 EU / ml و رسانایی < 1.1 microS / cm در 25C دارد.
• بیوراکتور یکبار مصرف (یکبار مصرف) GMPکیسه های پلی اتیلن یا EVA تابش گاما (25-50 kGy) که در ظروف پشتیبانی فولاد ضد زنگ (50-2,000 L) نصب شده اند. این موارد اعتبار CIP / SIP و خطر آلودگی متقابل را از بین می برند.کاهش زمان تغییر از روز به ساعت، و بر اساس USP <665> برای مواد استخراج پذیر و لیچ می شوند. در سلول درمانی (CAR-T) ، تولید واکسن و تولید آزمایشات بالینی که در آن تغییر محصول مکرر است استفاده می شود.

ماتریس مقایسه انواع راکتورهای GMP

سوالات متداول (FAQ)

س: چه فرعی برای سطوح داخلی راکتور GMP مورد نیاز است؟

A: درجه ASME-BPE SF5 سطوح الکتروپولیس شده را با خشکی Ra <0.4 میکران برای سطوح تماس با محصول مشخص می کند.این به طور قابل توجهی صاف تر از رآکتور های شیمیایی استاندارد است (معمولا Ra < 1.6 مایکرون) ، الکترولیز کردن یک لایه غیرفعال اکسید کرومیوم ایجاد می کند که در برابر خوردگی، خشکی و تشکیل بیوفلیم مقاومت می کند،و شکاف های سطحی را که میکروارگانیسم ها می توانند در طول چرخه های CIP / SIP نگهداری شوند از بین ببرد.

س: تفاوت بین CIP و SIP در سیستم های راکتور GMP چیست؟

A: CIP (Clean-in-Place) از محلول های شیمیایی استفاده می کند (معمولا 0.1-2.0 M NaOH در 60 تا 80 درجه سانتیگراد و سپس شستشوی اسید و WFI) با پوشش توپ اسپری > 95٪ برای حذف بقایای محصول و بیوفلیم ها بدون جداسازیSIP (استریلیز در محل) از بخار اشباع شده تمیز در 121-134C برای 15-30 دقیقه برای دستیابی به سطح اطمینان از استریلیتی (SAL) 10 ^ 6 استفاده می کند.با استفاده از شاخص های بیولوژیکی تایید شده است (Geobacillus stearothermophilus spores) که نشان دهنده کاهش >6 log است.

سوال: اصول یکپارچگی داده های ALCOA+ در سوابق دسته الکترونیکی راکتور GMP چیست؟

A: ALCOA+ ALCOA اصلی را گسترش می دهد (منسب، قابل خواندن، معاصر، اصلی، دقیق) با کامل، سازگار، پایدار و در دسترس است.این بدان معنی است که تمام داده ها باید به یک فرد خاص نسبت داده شوند.، همزمان با رویداد ثبت شده است، بدون تغییر در فرم اصلی خود حفظ شده و برای مرور در طول چرخه عمر داده ها در دسترس است.امضاهای الکترونیکی، و سوابق با مهر زمان که این اصول را برآورده می کنند.

س: چگونه بیوراکتورهای یکبار مصرف GMP برای مواد استخراج پذیر و لیچ قابل تایید می شوند؟

ج: کیسه های بیوراکتور یکبار مصرف بر اساس USP <665> (مواد پلاستیکی و سیستم های مورد استفاده در تولید بیوفارماسیوتیک) و USP <1031> تأیید می شوند. آزمایش مواد استخراج پذیر از حلال های مدل (50٪ اتانول) استفاده می کند,0.1 M NaOH، 0.1 M HCl، WFI) در دمای اغراق آمیز و زمان تماس برای شناسایی تمام ترکیبات که می توانند از پلاستیک مهاجرت کنند.سپس مطالعات لیچبل ها مهاجرت واقعی را در شرایط فرآیند کمیاب می کنند.، مقایسه نتایج با محدودیت های ناخالصی عناصر ICH Q3D و آستانه های ایمنی.