Co to jest reaktor radiofarmaceutyczny? Projektowanie, ekranowanie i zastosowania

Co to jest reaktor radiofarmaceutyczny?

Odpowiedź na podstawowe pytanie:Czym jest reaktor radiofarmaceutyczny i w jaki sposób produkuje i przetwarza radioizotopy medyczne zgodnie z wymogami GMP i bezpieczeństwa promieniowania?A radiopharmaceutical reactor is a specialized synthesis system—typically a microfluidic or miniaturized reactor module enclosed in a shielded hot cell (50-100mm lead or tungsten walls)—designed to produce, oznakowania i oczyszczania radioizotopów medycznych do diagnostyki obrazowania (PET/SPECT) i ukierunkowanej terapii radionuklidami.80% obrazowania diagnostycznego), Gallium-68 (Ga-68, okres półtrwania 68 min, emiter pozytronów dla PET) i Lutetium-177 (Lu-177, okres półtrwania 6, 7 dni, emiter beta dla terapii radionuklidami receptorów peptydowych PRRT).Reaktory te działają w warunkach czystych pomieszczeń klasy GMP A (ISO 5) zgodnie z załącznikiem 1 i USP GMP UE < 823>, o czystości radiochemicznej (RCP) powyżej 95%, moduły automatycznej syntezy z integracją kalibratora dawkowania,i zgodności z przepisami dotyczącymi bezpieczeństwa promieniowania zgodnie z 10 CFR część 35 (US NRC) i ICRP dopuszczalne dopuszczalne dopuszczalne.

1Podstawowe zasady projektowania reaktorów radiofarmaceutycznych

Projektowanie reaktorów radiofarmaceutycznych obejmuje cztery specjalistyczne zasady inżynieryjne:

• Ochrona przed promieniowaniem i konstrukcja ogniw gorącychModuł syntezy jest umieszczony w komórce gorącej o ścianach 50-100 mm ołowiu (Pb) lub wolframu (W),rozmiarowe, aby osłabiać promieniowanie gamma/promieniowanie rentgenowskie do poziomu poniżej 2 mrem/h na powierzchni operatora (zasada CFR 10 część 20 ALARA)Wartość półwartościowa warstwy (HVL) ołowiu dla Tc-99m 140 keV gamma wynosi 0,03 cm, więc 50 mm Pb zapewnia 166 warstw półwartościowych (> 10 ^ 50 tłumienia, skutecznie całkowity blok).W przypadku fotonów anihilacyjnych Ga-68 511 keV, HVL wynosi 0,04 cm, więc 75 mm Pb zapewnia 187 HVL. Części gorące utrzymują ujemne ciśnienie (−0,05 do −0,1 cali w.c.) z filtrem HEPA, czystość klasy ISO 5 (klasa A),i manipulacji przyczepy rękawiczkowej do załadunku odczynnika na bazie kasety.
• Krótki okres półtrwania przetwarzania i synteza mikrofluidówW przypadku izotopów o krótkim okresie istnienia, takich jak Ga-68 (68 min okresu półtrwania), synteza musi zostać zakończona w ciągu 1-2 okresu półtrwania (68-136 min), w tym oczyszczania i kontroli jakości.Mikrofluidiczne układy reaktorowe (wymiary kanału 100-500 mikronów), objętość reaktora 10-100 mikrolitrów) zapewniają mieszanie w czasie poniżej minuty, precyzyjną kontrolę temperatury (±0,1°C) i 10-100 razy mniejsze zużycie odczynnika.automatyczny moduł wykonuje: odzyskanie docelowe (5 min), oczyszczanie (10 min), konjugacja peptydowa (10 min, 95 C), oczyszczanie HPLC (15 min) i formułowanie (10 min), łącznie 50 minut (74% jednego okresu półtrwania).
• Zgodność z GMP klasy A i USP <823>Moduły radiofarmaceutyczne do syntezy działają w środowiskach klasy ISO 5 (klasa A) zgodnie z załącznikiem 1 do unijnych zasad GMP.USP < 823> (Leki do tomografii emisyjnej pozytronów do badań) i USP < 815> (Leki radiofarmaceutyczne do terapii) określają kryteria uwalniania: czystość radiochemiczna > 95%, czystość radionuklidów > 99,9% (Tc-99m), pH 4,0-9.0, endotoksyny < 175 EU/V (dla Tc-99m) lub < 17,5 EU/V (krótkotrwałe) oraz integralność filtra (> 50 psi punktu bąbelkowego dla filtra 0,22 mikrona).Automatyczne moduły wykorzystują wstępnie sterylizowane kasety jednorazowego użytku (podłączenie ASEPT do komory ciepłej za pośrednictwem sterylnego portu przenoszenia) w celu wyeliminowania zanieczyszczenia krzyżowego.

2Główne typy reaktorów radiofarmaceutycznych

Systemy reaktorowe radiofarmaceutyczne są klasyfikowane według metody produkcji izotopów i zastosowania:

• Moduł syntezy Tc-99m oparty na generatorzeGenerator Mo-99/Tc-99m (kolumna aluminowa z macierzystego Mo-99, T1/2 = 66h) jest eluowany 0,9% roztworem soli w celu wytworzenia NaTcO4,który jest redukowany (SnCl2 lub borohydrid) i konjugowany do zestawu ligandów (MDP do skanowania kości)Automatyczne moduły (np. Orano CURIUM, GE FASTlab) wykonują elucję, redukcję, oznakowanie, oczyszczanie (SPE lub HPLC),i sterylna filtracja w 10-20 minut. Przekaz: 5-20 dawek dla pacjenta na syntezę. RCP > 95% zweryfikowane przez TLC lub HPLC.
• Moduł izotopu PET (Ga-68, F-18) wytwarzany przez cyklotronCyklotron wytwarza Ga-68 przez napromieniowanie protonami celu Zn-68 (energia protonu 14-18 MeV) lub F-18 przez reakcję 18O(p,n)18F na wodzie wzbogaconej o 18O.Cel jest przenoszony do modułu syntezy za pośrednictwem osłoniętej linii przesyłowej, w którym izotop jest odzyskiwany, oczyszczany (zmiana jonów) i skojugowany do peptydu (DOTATATE/DOTATOC w przypadku guzów neuroendokrynologicznych),PSMA-11 w przypadku raka prostaty) w reaktorze mikrofluidowym lub HPLC w temperaturze 95-100C w ciągu 10-20 minCałkowity czas syntezy: 30-50 min (włącznie z oczyszczeniem).
• Moduł radionuklidów terapeutycznych (Lu-177, Ac-225)Lu-177 wytwarzany jest przez napromieniowanie neutronem Lu-176 (n, gamma) w reaktorze jądrowym lub przez 176Yb(p,n)177Lu w cyklotronie (bez dodania nośnika, wyższa aktywność specyficzna).Izotop jest skojugowany z peptydami DOTA (DOTATAT dla PRRT nowotworów neuroendokrynologicznych), PSMA-617 w przypadku przerzutowego raka prostaty) w osłoniętym reaktorze w temperaturze 80-100C przez 15-30 min. Oczyszczanie za pomocą HPLC lub ekstrakcji w fazie stałej. Dawki dla pacjentów: 3, 7- 7, 4 GBq (100-200 mCi) na cykl leczenia.Ac-225 (T1/2 = 10d, alfa 5, 8 MeV) jest nowym izotopem skojugowanym z przeciwciałami PSMA lub CD20 do terapii alfa.

Rodzaje reaktorów radiofarmaceutycznych Macierza porównawcza

Często zadawane pytania (FAQ)

P: Jaka jest wymagana grubość osłony ołowiu dla ciepłej komórki radiofarmaceutycznej Tc-99m?

Odpowiedź: Wartość połowicznej warstwy (HVL) ołowiu dla promieniowania gamma Tc-99m 140 keV wynosi około 0,03 cm (0,3 mm).minimum 50 mm ołowiu (166 HVL) jest standardem dla ogniw ciepłych Tc-99mDla Ga-68 511 keV anihilacji fotonów, HVL jest 0,04 cm, wymaga 75 mm Pb (187 HVLs). dla Lu-177 (beta + gamma), 75 mm Pb jest zazwyczaj wystarczające. wolframu (gęstość 19,3 g / cm3 vs 11.3 dla ołowiu) zapewnia równoważną osłonę przy 40% mniejszej grubości dla zastosowań o ograniczonej przestrzeni.

P: Dlaczego technologia mikrofluidów jest używana do syntezy radiofarmaceutycznej Ga-68?

Odpowiedź: Ga-68 ma okres półtrwania 68 minut, wymagając całej syntezy (odzyskiwania celu, oczyszczania, konjugacji peptydów, oczyszczania HPLC,w ciągu 50- 60 minut (75-88% jednego okresu półtrwania)Mikrofluidiczne układy reaktorowe (100-500 mikronów kanałów, 10-100 mikrolitrów objętości) zapewniają mieszanie w ciągu kilku minut, precyzyjną kontrolę temperatury (±0,1C),i 10-100 razy mniejsze zużycie odczynnika w porównaniu z konwencjonalnymi reaktorami fiolkowymiUmożliwia to szybką, wydajną i odtwarzalną syntezę Ga-68 DOTATATE (nowotwory neuroendokrynologiczne) i Ga-68 PSMA-11 (rak prostaty) w ramach praktycznego okna półtrwania izotopu.

P: Jakie są kryteria GMP i USP dotyczące uwalniania produktów z reaktorów radiofarmaceutycznych?

Odpowiedź: USP < 823> i załącznik 1 do unijnych praktyk żywnościowych wymagają: czystości radiochemicznej (RCP) > 95% przez TLC lub HPLC; czystości radionuklidów > 99,9% (spektroskopia gamma w celu wykluczenia zanieczyszczeń); pH 4,0-9.0; endotoksyna bakteryjna < 175 UE/V dla Tc-99m lub < 17,5 EU/V dla krótkotrwałych markerów PET; sterylność (bezpośrednie zaszczepienie lub filtracja membranowa); i badanie integralności filtra (punkt bąbelki > 50 psi dla 0,05 mL).22 mikron filtr)W przypadku terapeutycznych dawek Lu-177 o pojemności 3, 7 - 7, 4 GBq aktywność specyficzna i czystość radionuklidów są dodatkowo weryfikowane spektroskopią gamma HPGe przed podaniem pacjentowi.

P: Jaka jest różnica między reaktorami radiofarmaceutycznymi diagnostycznymi a terapeutycznymi?

A: Diagnostyczne reaktory radiofarmaceutyczne wytwarzają emitery gamma (SPECT) lub pozytonowe (PET) o krótkim okresie półtrwania: Tc-99m (6h, 140 keV gamma, dawka 25 mCi), Ga-68 (68min, 511 keV pozytonowy,5-10 mCi dawki), F-18 (110min, 511 keV, 10-15 mCi). Są one przeznaczone do szybkiej syntezy (10-30 min), niskiej dawki dla pacjenta i produkcji o wysokiej przepustowości.Reaktory terapeutyczne wytwarzają beta lub alfa emitery o dłuższym okresie półtrwaniaW przypadku leczenia leczenia szczepionki, w przypadku leczenia szczepionki, stosowane są następujące leki: Lu-177 (6,7d, beta 0,5 MeV, dawka 100-200 mCi), Ac-225 (10d, alfa 5,8 MeV, dawka 0,1-1 mCi).i bezpieczeństwo promieniowania w odniesieniu do ekspozycji terapeutycznej.