Lò phản ứng sử dụng một lần là gì? Công nghệ dùng một lần, Lợi ích & Ứng dụng

Một lò phản ứng dùng một lần là gì?

Trả lời câu hỏi chính:Một lò phản ứng dùng một lần là gì và công nghệ xử lý sinh học dùng một lần mang lại những lợi thế nào so với lò phản ứng thép không gỉ truyền thống?Một lò phản ứng sử dụng một lần (SUR) là một thùng xử lý sinh học trong đó các thành phần tiếp xúc với sản phẩm (giống túi phim linh hoạt, động cơ khuấy động, cảm biến và ống) có thể dùng một lần,Các tập hợp polyme phóng xạ gamma (25-50 kGy) được lắp đặt trong cấu trúc hỗ trợ thép không gỉ có thể sử dụng nhiều lầnCác túi dùng một lần được sản xuất từ phim đa lớp được chứng nhận USP lớp VI (thường là lớp tiếp xúc PE, rào cản EVA,và rào cản khí PA/EVOH) được xác nhận theo USP <665> và <1031> cho các chất chiết xuất và xảCác lò phản ứng sử dụng một lần loại bỏ việc xác nhận sạch tại chỗ (CIP) và khử trùng tại chỗ (SIP), giảm thời gian chuyển đổi từ 2-3 tuần xuống còn 4-8 giờ, loại bỏ nguy cơ nhiễm trùng chéo,và giảm chi phí đầu tư 30-40% so với các cơ sở thép không gỉChúng là tiêu chuẩn trong liệu pháp tế bào (CAR-T), vắc-xin, thử nghiệm lâm sàng và sản phẩm sinh học đa sản phẩm linh hoạt, với mật độ tế bào đạt 20x10 ^ 6 tế bào / ml trong chế độ truyền.

1Nguyên tắc thiết kế cơ bản của lò phản ứng dùng một lần

Thiết kế lò phản ứng dùng một lần tích hợp bốn nguyên tắc công nghệ dùng một lần:

• Xây dựng phim đa lớp và kiểm soát các sản phẩm có thể tách raLớp tiếp xúc với sản phẩm thường là polyethylen mật độ cực thấp (ULDPE) hoặc PE mật độ thấp tuyến tính (LLDPE), cung cấp độ trơ hóa học và có khả năng chiết xuất thấp.Lớp rào cản (EVA hoặc EVOH) giảm thiểu khí (O2Độ bền cơ học đến từ lớp ngoài nylon (PA) hoặc polyester.Các chất chiết xuất được xác định theo USP <665> sử dụng các dung môi mẫu (50% ethanol), 0,1 M NaOH, WFI) ở điều kiện phóng đại, và các chất xả được định lượng trong điều kiện quá trình so với giới hạn tạp chất nguyên tố ICH Q3D (Pd < 10 ppm, Cd < 2 ppm, Pb < 5 ppm).
• Tiết trùng bức xạ gamma và lập bản đồ liềuCác tập hợp dùng một lần được khử trùng bằng bức xạ gamma từ các nguồn Cobalt-60 ở liều 25-50 kGy (ít nhất 25 kGy theo ISO 11137 đối với các sản phẩm chăm sóc sức khỏe).Bản đồ liều đảm bảo phân phối liều đồng đều trên toàn bộ khối lượng gói, với tỷ lệ liều (max/min) dưới 1.5. Gamma sterilization đạt được một mức đảm bảo vô trùng (SAL) là 10 ^ 6. Tính tương thích của vật liệu được xác nhận bởi vì gamma gây ra sự phân rã hoặc liên kết chéo chuỗi polyme;LLDPE và EVA là ổn định gamma, trong khi một số công thức PVC màu vàng và mỏng hơn 50 kGy.
• Các cảm biến sử dụng một lần tích hợp và thiết kế hệ thống khép kínCác đầu dò pH dùng một lần (chất quang, dựa trên huỳnh quang), cảm biến oxy hòa tan (chất quang, được hiệu chuẩn trước) và các đầu dò nhiệt độ được tích hợp vào túi thông qua các cổng đã hàn trước.Thiết kế hệ thống khép kín với hàn vô trùng (cơ ống TPE) và kết nối vô sinh (SteamThru), Lynx SFT) loại bỏ các thao tác mở.duy trì các điều kiện ISO 5 (hạng A) mà không cần sự can thiệp của con người trong khu vực quan trọng.

2Các loại và ứng dụng chính của lò phản ứng dùng một lần

Các lò phản ứng dùng một lần được phân loại theo ứng dụng quá trình sinh học và loại dây chuyền tế bào:

• Máy phản ứng sinh học dùng một lần (SUB) cho nuôi tế bào động vật có vúSUBs chứa hỗn hợp (50-2.000 L khối lượng làm việc) với túi dùng một lần và kích thích động cơ từ tính hoặc cơ học bên ngoài.k_La = 5-15 /h) và loại tàu (thâm cảm cắt)Sparging sử dụng micro-sparger (0,5-2 mm bong bóng) để chuyển oxy hoặc ống mở để loại bỏ CO2.Mật độ tế bào CHO điển hình là 15-20x10^6 tế bào / ml trong lô ăn hoặc 50-100x10^6 trong truyền với lọc dòng tangential (ATF)Được sử dụng cho kháng thể đơn clonal, protein tái kết hợp và sản xuất vắc-xin.
• Phương tiện phản ứng sinh học chuyển động lắc dùng một lầnSử dụng một nền tảng lắc (6-12 độ, 20-40 đá / phút) để trộn và oxy hóa dung dịch tế bào trong một túi hình gối (10-40 L khối lượng làm việc).Các chuyển động sóng chất lỏng tạo ra giao diện khí-đồ lỏng lớn (k_La = 3-8 /h) với cắt giảm tối thiểu, làm cho nó lý tưởng cho các dòng tế bào nhạy cảm với cắt (con côn trùng Sf9, con người HEK293) và mở rộng chuỗi hạt giống.Sử dụng để sản xuất lentivirus, liệu pháp tế bào cụ thể cho bệnh nhân, và phát triển quá trình giai đoạn đầu.
• Phối hợp hóa học dùng một lần cho API phân tử nhỏCác túi PEEK hoặc PTFE dùng một lần (5-100 L) với điều khiển nhiệt độ áo khoác (-20 đến 120C) và khuấy động nối từ tính.Được thiết kế để sản xuất các thiết bị lâm sàng GMP và tổng hợp nhiều sản phẩm, nơi tốc độ chuyển đổi và loại bỏ nhiễm trùng chéo vượt quá chi phí của các thành phần dùng một lần mỗi lô. USP < 665> nghiên cứu các chất chiết xuất bổ sung sự tuân thủ ICH Q7 cho chế biến API không khử trùng.

Ma trận so sánh lò phản ứng thép không gỉ với lò phản ứng dùng một lần

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Hỏi: Liều bức xạ gamma được sử dụng để khử trùng túi lò phản ứng dùng một lần là bao nhiêu?

A: Các túi lò phản ứng dùng một lần được khử trùng bằng bức xạ gamma (Cobalt-60) với liều tối thiểu là 25 kGy theo ISO 11137, với phạm vi liều điển hình là 25-50 kGy.Điều này đạt được một mức đảm bảo vô sinh (SAL) là 10 ^ -6.Bản đồ liều xác minh sự phân bố đồng đều trên toàn bộ bộ gói, với tỷ lệ liều (max / min) dưới 1.5Lớp tiếp xúc polyethylene và lớp rào cản EVA là ổn định gamma,nhưng chất lượng vật liệu là cần thiết bởi vì gamma gây chia chuỗi hoặc liên kết chéo có thể ảnh hưởng đến tính chất cơ học và hồ sơ chiết xuất.

Hỏi: Những nghiên cứu về chất tách và chất xả cho túi lò phản ứng dùng một lần là gì?

A: Các chất chiết xuất là các hợp chất có thể bị ép ra khỏi vật liệu túi trong điều kiện phóng đại (nhiệt độ cao, thời gian tiếp xúc kéo dài, dung môi hung hăng bao gồm 50% ethanol, 0,1 M NaOH,và WFI) theo USP <665>. Leachables là tập hợp phụ của các chất chiết xuất thực sự di chuyển vào chất lỏng quy trình trong điều kiện sản xuất thực tế,được định lượng theo USP <1031> và so sánh với giới hạn tạp chất nguyên tố ICH Q3DCác nghiên cứu phải chứng minh rằng không có chất xả nào vượt quá 30% phơi nhiễm hàng ngày được cho phép (PDE) cho mỗi yếu tố.

Hỏi: Thời gian chuyển đổi của lò phản ứng dùng một lần so với thép không gỉ như thế nào?

A: Thay thế lò phản ứng dùng một lần đòi hỏi 4-8 giờ (loại bỏ túi, lắp đặt túi mới, hiệu chuẩn cảm biến và kiểm tra tính toàn vẹn trước khi sử dụng).Chuyển đổi lò phản ứng thép không gỉ đòi hỏi 2-3 tuần cho CIP (giải chất hóa học nhiều bước với lấy mẫu xác nhận), SIP (3 chu kỳ khử trùng bằng hơi nước liên tiếp với các chỉ số sinh học), và tài liệu ghi chép lô.Việc chuyển đổi nhanh hơn 50-80 lần cho phép sản xuất nhiều sản phẩm với sự chồng chéo chiến dịch tối thiểu, rất cần thiết cho tính linh hoạt của CDMO, sản xuất cụ thể cho bệnh nhân điều trị bằng tế bào và sản xuất vật liệu thử nghiệm lâm sàng.

Hỏi: Các lò phản ứng sinh học dùng một lần có thể đạt được mật độ tế bào như thế nào?

A: Stirred-tank single-use bioreactors (SUBs) achieve CHO cell densities of 15-20x10^6 cells/mL in fed-batch mode and 50-100x10^6 cells/mL in perfusion mode with alternating tangential flow (ATF) filtrationCác lò phản ứng sinh học chuyển động xoay đạt mật độ thấp hơn (5-15x10 ^ 6 tế bào / ml) do chuyển oxy thấp hơn (k_La = 3-8 / h so với 15-30 / h cho bể hỗn hợp).Yếu tố hạn chế trong các hệ thống sử dụng một lần là chuyển tải khối lượng khí-nước, vì tốc độ phun trên 0,1 vvm có thể gây ra bọt quá mức và áp suất quá mức trong túi, đòi hỏi các chiến lược chống bọt.