ما هو المفاعل ذو الاستخدام الواحد؟ التكنولوجيا التي يمكن التخلص منها والفوائد والتطبيقات

ما هو مفاعل الاستخدام الواحد؟ تكنولوجيا المستخدمة مرة واحدة، الفوائد والتطبيقات

الإجابة على السؤال الأساسي:ما هو مفاعل الاستخدام الواحد، وما هي المزايا التي توفرها تكنولوجيا المعالجة الحيوية المستخدمة لمرة واحدة على مفاعلات الفولاذ المقاوم للصدأ التقليدية؟مفاعل الاستخدام الواحد (SUR) هو وعاء المعالجة الحيوية الذي يتم فيه إعادة استخدام المكونات التي تتصل بالمنتج (حقيبة فيلم مرنة، محرك تحريك، أجهزة استشعار، وأنابيب) ،مجموعات البوليمر المشعّة بجمال غاما (25-50 كغ) مثبتة في هيكل دعم من الفولاذ المقاوم للصدأ قابل لإعادة الاستخداميتم تصنيع الأكياس القابلة للإستخدام مرة واحدة من الأفلام متعددة الطبقات المعتمدة من فئة USP VI (عادةً طبقة اتصال PE ، حاجز EVA ،والحاجز الغازي PA/EVOH) معتمدة وفقاً لمعايير USP <665> و <1031> للمستخرجات والمواد القابلة للتسربالمفاعلات ذات الاستخدام الواحد تُلغي التحقق من صحة التنظيف في الموقع (CIP) والعقمة في الموقع (SIP) ، وتقلل من وقت التحول من 2-3 أسابيع إلى 4-8 ساعات، وتقضي على خطر التلوث المتقاطع.وتقليل النفقات الرأسمالية بنسبة 30-40% مقارنة مع مرافق الفولاذ المقاوم للصدأوهي المعيار في العلاج الخلوي (CAR-T) واللقاحات والتجارب السريرية والتصنيع الحيوي المرن متعدد المنتجات، مع الكثافة الخلوية التي تصل إلى 20 × 10 ^ 6 خلايا / مل في وضع التسريب.

1مبادئ التصميم الأساسية للمفاعلات ذات الاستخدام الواحد

تصميم المفاعل للاستخدام الواحد يدمج أربعة مبادئ تكنولوجيا إعادة الاستخدام:

• بناء الأفلام المتعددة الطبقات ومراقبة المنتجات القابلة للإزالةالطبقة التي تتواصل مع المنتج عادةً ما تكون من البولي إيثيلين ذو الكثافة المنخفضة للغاية (ULDPE) أو PE الخطي ذو الكثافة المنخفضة (LLDPE) ، مما يوفر جفافًا كيميائيًا وانخفاض مستويات الاستخراج.طبقة الحاجز (EVA أو EVOH) تقلل من الغاز (O2، CO2) وتسرب بخار الماء. تأتي القوة الميكانيكية من الطبقات الخارجية من النيلون (PA) أو البوليستر. يبلغ سمك الفيلم الإجمالي 200-600 ميكرون.يتم تصنيف المستخرجات وفقاً لمعيار USP <665> باستخدام محلولات نموذجية (50٪ إيثانول)، 0.1 M NaOH ، WFI) في ظروف مبالغ فيها ، ويتم تحديد الكمية في ظروف العملية مقابل حدود الشوائب العضوية ICH Q3D (Pd < 10 ppm ، Cd < 2 ppm ، Pb < 5 ppm).
• تعقيم إشعاع غاما ورسم خرائط الجرعةيتم تعقيم مجموعات الاستخدام الواحد عن طريق إشعاع غاما من مصادر الكوبالت 60 بجرعات 25-50 كيلوغايت (حد أدنى 25 كيلوغايت حسب ISO 11137 لمنتجات الرعاية الصحية).تحديد الجرعة يضمن توزيع الجرعة بشكل موحد في جميع أنحاء حجم الحزمة، مع نسبة الجرعة (max/ min) أقل من 1.5. يصل تعقيم غاما إلى مستوى ضمان العقم (SAL) من 10 ^ 6. يتم التحقق من توافق المواد لأن غاما تسبب انشقاق سلسلة البوليمر أو التقاطع.LLDPE و EVA مستقرين في غاما، في حين أن بعض تركيبات PVC صفراء و هشة فوق 50 kGy.
• أجهزة استشعار متكاملة للاستخدام الواحد وتصميم النظام المغلقيتم دمج مسبارات الحموضة القابلة للتخلص (بصري ، على أساس الفلوريسنس) ، وأجهزة استشعار الأكسجين المذابة (بصري ، معايرة مسبقة) ، ومسبارات درجة الحرارة في الكيس من خلال منافذ مغلفة مسبقًا.تصميم النظام المغلق مع اللحام العقيم (أنابيب TPE) والموصلات العفيفة (SteamThru)، لينكس SFT) يزيل التلاعبات المفتوحة. نقل المنتج واختبار العينات يستخدم مجموعة من الأنابيب المعقمة مسبقاً وموصولات للاستخدام الواحد،الحفاظ على ظروف ISO 5 (الدرجة A) دون تدخل بشري في المنطقة الحرجة.

2الأنواع الرئيسية وتطبيقات مفاعلات الاستخدام الواحد

يتم تصنيف مفاعلات الاستخدام الواحد حسب تطبيق العملية الحيوية ونوع خط الخلايا:

• المفاعل الحيوي للاستخدام الواحد (SUB) لثقافة خلايا الثديياتأسطوانات ذات خزان مزج (50-2،000 لتر) مع أكياس إستخدام مرة واحدة وتحريك محرك مغناطيسي أو ميكانيكي خارجي. تشمل تصاميم المحركات الشفرة المنحدرة (القطع المنخفض ،k_La = 5-15 /h) ونوع البحرية (حساسة للقطع)يستخدم التشويش ميكروسبارجر (0.5-2 مم فقاعات) لنقل الأكسجين أو أنابيب مفتوحة لإزالة ثاني أكسيد الكربون.الكثافة النموذجية للخلايا CHO هي 15-20x10 ^ 6 الخلايا / مل في دفعة تغذية أو 50-100x10 ^ 6 في التسريب مع تصفية التدفق المماس المتبادل (ATF)يستخدم في الأجسام المضادة الأحادية النسخة والبروتينات المتجانسة وإنتاج اللقاحات.
• المفاعل الحيوي المضطرب للاستخدام الواحديستخدم منصة هزازة (6-12 درجة، 20-40 صخور / دقيقة) لخلط وتأكسجين تعليق الخلية في كيس على شكل وسادة (حجم العمل 10-40 لتر).تحرك الموجة السائلة يخلق واجهة غاز-سائل كبيرة (k_La = 3-8 / h) مع الحد الأدنى من القطع، مما يجعلها مثالية لخطوط الخلايا الحساسة للقطع (الحشرة Sf9 ، HEK293 البشرية) وتوسيع قطار البذور. يستخدم التوسع على نطاق واسع أكياس متعددة بالتوازي بدلاً من زيادة الحجم.تستخدم لإنتاج فيروسات العدس، العلاج الخلوي المحدد للمريض، وتطوير العملية في المراحل المبكرة.
• مفاعل كيميائي للاستخدام الواحد لـ API الجزيئات الصغيرةأكياس ذات طلاء PEEK أو PTFE لمرة واحدة (5-100 لتر) مع ضبط درجة الحرارة (-20 إلى 120 درجة مئوية) وتحريك الارتباط المغناطيسي.مصممة لتصنيع الأدوات السريرية وتركيب المنتجات المتعددة حيث تتجاوز سرعة التغيير والقضاء على التلوث المتبادل تكلفة المكونات ذات الاستخدام الواحد لكل دفعة. USP < 665> دراسات المواد المستخرجة تكمل امتثال ICH Q7 لمعالجة API غير العقيمة.

مصفوفة مقارنة مفاعل الاستخدام الواحد مقابل مفاعل الفولاذ المقاوم للصدأ

الأسئلة الشائعة (FAQ)

س: ما هي جرعة إشعاع غاما المستخدمة لتعقيم أكياس المفاعل ذات الاستخدام الواحد؟

ج: يتم تعقيم أكياس المفاعل ذات الاستخدام الواحد عن طريق إشعاع غاما (كوبالت -60) بجرعة لا تقل عن 25 كيلوغايت لكل معيار ISO 11137 ، مع نطاق جرعات نموذجي من 25-50 كيلوغايت.هذا يحقق مستوى ضمان العقم (SAL) من 10^-6يضمن رسم خريطة الجرعة توزيعاً موحدًا في جميع أنحاء الجمعية المعبأة، مع نسبة الجرعة (max/min) أقل من 1.5طبقة اتصال البولي إيثيلين و طبقة حاجز EVA مستقرة للغاماولكن مؤهل المواد مطلوبة لأن غاما يسبب الانقسام السلسلة أو التقاطع التي يمكن أن تؤثر على الخصائص الميكانيكية وملفات تعريف الاختراع.

س: ما هي دراسات المواد المستخرجة والمواد التي يتم تسريبها لأكياس المفاعل ذات الاستخدام الواحد؟

ج: المواد القابلة للاستخراج هي المركبات التي يمكن إجبارها على الخروج من مادة الكيس في ظل ظروف مبالغ فيها (درجة حرارة مرتفعة ، وقت اتصال مطول ، المذيبات العدوانية بما في ذلك 50٪ الإيثانول ، 0.1 M NaOH,و WFI) حسب USP <665>. المواد التي يمكن استخراجها هي المجموعة الفرعية من المواد التي تنتقل بالفعل إلى سائل العملية في ظل ظروف التصنيع الفعلية ،يتم تحديدها حسب USP <1031> ومقارنة مع حدود الشوائب العضوية ICH Q3Dيجب أن تثبت الدراسات أنه لا يوجد مواد قابلة للتسرب تتجاوز 30% من التعرض اليومي المسموح به لكل عنصر.

س: كيف يختلف وقت التحول من مفاعل للاستخدام الواحد عن الفولاذ المقاوم للصدأ؟

ج: يتطلب تغيير مفاعل الاستخدام الواحد 4-8 ساعات (إزالة الكيس، وتثبيت كيس جديد، ومعايرة المستشعر، واختبار سلامة قبل الاستخدام).يتطلب التحول إلى مفاعل الفولاذ المقاوم للصدأ 2-3 أسابيع لـ CIP (التنظيف الكيميائي متعدد الخطوات مع أخذ عينات التحقق)، SIP (3 دورات تعقيم بخار متتالية مع المؤشرات البيولوجية) ، ووثائق سجل الدفعة.التحول أسرع من 50 إلى 80 مرة يسمح بتصنيع منتجات متعددة مع الحد الأدنى من التداخل في الحملة، وهو أمر أساسي لمرونة CDMO، وإنتاج العلاج بالخلايا الخاص بالمريض، وتصنيع مواد التجارب السريرية.

س: ما هي كثافة الخلايا التي يمكن أن تحققها المفاعلات الحيوية ذات الاستخدام الواحد؟

أ: Stirred-tank single-use bioreactors (SUBs) achieve CHO cell densities of 15-20x10^6 cells/mL in fed-batch mode and 50-100x10^6 cells/mL in perfusion mode with alternating tangential flow (ATF) filtrationالمفاعلات الحيوية ذات الحركة المتأرجحة تحقق كثافة أقل (5-15 × 10 ^ 6 خلايا / مل) بسبب نقل الأكسجين الأدنى (k_La = 3-8 / h مقابل 15-30 / h لخزان المحرك).العامل المحدد في أنظمة الاستخدام الواحد هو نقل الكتلة الغازية السائلة، حيث أن معدلات التشويش أعلى من 0.1 vvm يمكن أن تسبب رغوة مفرطة وزيادة الضغط المحتملة في الحقيبة ، مما يتطلب استراتيجيات مضادة للرغوة.