راکتور بیوفارماسیوتیک: طراحی، استریلیتی و انطباق با GMP

راکتور بیودارویی: طراحی، عقیم سازی و مطابقت با GMP

پاسخ به سوال اصلی:راکتور بیودارویی چیست؟راکتور بیودارویی یا بیوراکتور، ظرفی استریل است که در آن سلول‌های زنده پستانداران، میکروبی یا ویروسی تحت شرایط کاملاً کنترل‌شده برای تولید یک ماده بیولوژیک مانند آنتی‌بادی مونوکلونال، واکسن یا پروتئین نوترکیب رشد می‌کنند. برخلاف یک راکتور شیمیایی، محصول آن به‌جای اختلاط معرف‌ها، به‌جای اختلاط معرف‌ها، توسط زیست‌شناسی ساخته می‌شود، بنابراین ظرف تحت تأثیر طراحی آسپتیک و کنترل فرآیند زنده است تا فشار یا خوردگی. این تقریباً همیشه فولاد ضد زنگ 316 لیتری با روکش الکتروپیل شده زیر 0.5 میکرومتر Ra است که تحت GMP کار می‌کند و در دمای 30 تا 37 درجه سانتی‌گراد با pH کنترل شده روی 7.0-7.4 برای سلول‌های پستانداران یا 5-7 برای میکروب‌ها نگهداری می‌شود. اجرا کنید. این سه فرمت عبارتند از فولاد ضد زنگ معمولی، یکبار مصرف (کیسه های یکبار مصرف از قبل استریل شده)، و سیستم های هیبریدی، و انتخاب بر اساس ارزش محصول، انعطاف پذیری کمپین و بار تمیز کردن انجام می شود.

1. چه چیزی یک راکتور بیوفارما را از یک راکتور شیمیایی متفاوت می کند

زیست شناسی هر تصمیم طراحی را تغییر می دهد، زیرا راکتور اکنون یک سیستم پشتیبانی از زندگی برای سلول ها است:

• یکپارچگی آسپتیک محرک اصلی طراحی است:بزرگترین خطر در یک راکتور بیوفارما، آلودگی است که دسته را از دست می دهد، بنابراین کشتی به گونه ای ساخته شده است که از عقیم سازی جلوگیری کرده و زنده بماند. سطوح از فولاد ضد زنگ 316 لیتری با روکش الکتروپلی‌شده و بدون ترک کمتر از 0.5 میکرومتر Ra است، به طوری که هیچ شکافی نمی‌تواند میکروب را پناه دهد، همه جوش‌ها مداری و بازرسی می‌شوند و هر نفوذ، آب‌بند همزن، شیر نمونه‌برداری و درگاه ابزار برای بخار در محل و به عنوان اتصال استریل طراحی شده است. راکتور در دمای 121-126 درجه سانتیگراد به مدت 20 تا 30 دقیقه قبل از هر دسته استریل می شود و کل سیستم، مخازن، لوله ها، فیلترها و اسپارگرها باید این استریلیت را در طول کار حفظ کنند. به همین دلیل است که مهر و موم مکانیکی، نقطه ضعف هر رگ همزن، در بیوفارما با مهر و موم مکانیکی مضاعف و مایعات مانع استریل به جای مهر و موم های منفرد قابل قبول در جاهای دیگر، چنین توجهی را به خود جلب می کند.
• کنترل بیولوژیکی زنده به جای شیمی نقطه تنظیم:یک راکتور شیمیایی به دما و نرخ تغذیه کنترل می شود. یک راکتور بیوفارما کنترل می شود تا سلول ها را زنده و سازنده نگه دارد. کنترل کننده اکسیژن محلول را از طریق سرعت پارگی و هم زدن، PH از طریق افزودن باز یا اسید، دما را از طریق ژاکت مدیریت می کند و اغلب برای جلوگیری از متابولیسم سرریز، گلوکز و مواد مغذی را تغذیه می کند. سلول های پستانداران، معمولاً تخمدان همستر چینی، شکننده و آهسته هستند، در دمای 37 درجه سانتی گراد و pH 7.0-7.4 طی 10-14 روز رشد می کنند و به راحتی توسط برش آسیب می بینند، بنابراین پروانه و اسپارگر برای مخلوط کردن ملایم و یکنواخت انتخاب می شوند. تخمیر میکروبی سریع‌تر و سخت‌تر است، در دمای 30-37 درجه سانتی‌گراد طی 1 تا 3 روز با تیتر بالاتر انجام می‌شود، اما گرمای بیشتر و آبگوشت بیشتری تولید می‌کند و نیاز به خنک‌سازی قوی‌تری دارد. وظیفه راکتور نگه‌داشتن این پنجره بیولوژیکی باریک است، زیرا غوطه‌ور شدن در اکسیژن محلول یا افزایش pH می‌تواند کشت را از بین ببرد و دسته‌ای که ارزش آن بسیار بیشتر از فولاد است را از بین ببرد.
• GMP، ردیابی و بار اعتبارسنجی:از آنجایی که محصول وارد بدن می‌شود، راکتور بیوفارما تحت رویه تولید خوب عمل می‌کند، به این معنی که هر ماده‌ای که محصول را لمس می‌کند واجد شرایط است، هر پارامتر ثبت می‌شود و هر تغییری مستند می‌شود. کشتی دارای یک بسته اعتبارسنجی گسترده است: صلاحیت نصب IQ، صلاحیت عملیاتی OQ و صلاحیت عملکرد PQ، با تأیید اعتبار تمیز کردن مستند که ثابت می‌کند کشتی می‌تواند به حد مجاز باقیمانده بین محصولات بازگردانده شود. سیستم های یکبار مصرف بخشی از این بار را به تامین کننده کیسه منتقل می کند، اما همچنان به مطالعات قابل استخراج و قابل شستشو نیاز دارد. اثر عملی این است که یک راکتور بیوفارما در هر لیتر بسیار بیشتر از یک ظرف شیمیایی معادل هزینه دارد، نه به این دلیل که فولاد عجیب و غریب است، بلکه به این دلیل که مستندات، پایان و اعتبار محصول محصول هستند.

2. فرمت های بیوراکتور و نحوه انتخاب

سه فرمت غالب است و انتخاب، انعطاف پذیری را در برابر تمیز کردن و سرمایه متعادل می کند:

• بیوراکتور معمولی فولاد ضد زنگ:استاندارد دیرینه برای بیولوژیک های تجاری، یک ظرف 316 لیتری با روکش برقی، یک همزن جفت شده مغناطیسی یا دو مهره مکانیکی، یک اسپارگر متخلخل و قابلیت کامل SIP/CIP، با اندازه از 50 لیتر در توسعه تا 15000-20000 لیتر در تولید تجاری. نقاط قوت آن استحکام، هزینه مصرف کم در هر دسته در مقیاس، و انتقال مستقیم حرارت برای بارهای متابولیکی بالای تخمیر میکروبی است. نقطه ضعف آن تمیز کردن است: هر تغییر محصول نیازمند یک چرخه تمیز در محل معتبر و اغلب یک مطالعه در زمان نگهداری است، بنابراین یک مرکز چند محصولی زمان قابل توجهی را در خارج از سرویس صرف می کند. انتخابی باقی می ماند که در آن تیتر و حجم به اندازه کافی بالا باشد که بار تمیز کردن در بسیاری از دسته ها مستهلک شود.
• بیوراکتور یکبار مصرف:یک کیسه از پیش استریل شده و یکبار مصرف که در یک ساختار پشتیبانی ضد زنگ قرار می گیرد، با پروانه، اسپارگر و سنسورهای قالب گیری شده یا از قبل نصب شده، یک بار استفاده شده و دور ریخته می شود. ظرفیت‌ها اکنون به 2000 تا 6000 لیتر رسیده است. مزیت برای تسهیلات بالینی و چند محصولی عمیق است: بدون تأیید تمیز کردن، عدم خطر آلودگی متقابل، چرخش سریع بین کمپین‌ها و سرمایه کمتر، زیرا ضد زنگ فقط یک پشتیبان است، نه یک مرز فشار. معاوضه ها عبارتند از هزینه مصرفی هر دسته، صلاحیت مواد قابل استخراج و قابل شستشو از فیلم کیسه، و حساسیت سنسورها و مهر و موم های یکبار مصرف. یکبار مصرف به طور پیش فرض برای عرضه بالینی و برای امکاناتی که مولکول های مختلف را اجرا می کنند، تبدیل شده است، جایی که انعطاف پذیری بیشتر از هزینه هر کیسه است.
• پیکربندی میکروبی در مقابل پستانداران:در هر فرمت، پیکربندی از ارگانیسم پیروی می کند. کشت سلولی پستانداران در دمای 37 درجه سانتی گراد، برش کم، pH 7.0-7.4، با رشد آهسته طی 10-14 روز و تیتر پایین 1-10 گرم در لیتر، نیاز به پروانه های ملایم، اسپارگرهای ظریف و انتقال دقیق اکسیژن بدون آسیب سلولی دارد. تخمیر میکروبی گرمتر و سریعتر، 30 تا 37 درجه سانتیگراد طی 1 تا 3 روز، با تیتر گرم در لیتر انجام می شود، گرمای قابل توجهی تولید می کند و نیاز به خنک کننده قوی و انتقال اکسیژن بالا دارد، بنابراین از پروانه های با قدرت بالاتر و اغلب ظرف با نسبت ابعاد بالاتر استفاده می کند. قطار بذر نیز متفاوت است، سلول‌های پستانداران برای رسیدن به حجم تولید به یک آبشار 2 تا 4 هفته‌ای از کشتی‌های بزرگ‌تر نیاز دارند، در حالی که میکروب‌ها در عرض چند ساعت گسترش می‌یابند. تعیین پیکربندی اشتباه، به عنوان مثال طرح پستانداران با برش بالا، به فرهنگ آسیب می رساند. ارگانیسم رگ را تعریف می کند، نه برعکس.

ماتریس مقایسه فرمت‌های راکتور بیودارویی

سوالات متداول (سؤالات متداول)

س: تفاوت بین بیوراکتور و تخمیر چیست؟

پاسخ: این اصطلاحات اغلب به جای یکدیگر استفاده می‌شوند، اما معمولاً یک تخمیر به یک فرآیند میکروبی یا باکتریایی اشاره می‌کند، یک تخمیر بی‌هوازی یا هوازی که در دمای 30-37 درجه سانتی‌گراد در طول یک تا سه روز در تیتر بالا، با انتقال و خنک‌کننده قوی اکسیژن انجام می‌شود، در حالی که یک بیوراکتور اغلب به معنی انجام فرآیندهای پستانداران یا سلول‌های بیش از حد در 47-1-40 درجه سانتی‌گراد است. تیتر با اختلاط ملایم و حساس به برش. از نظر عملکردی، هر دو رگ های استریل هستند که سلول ها را برای تولید محصول رشد می دهند. تمایز ارگانیسم و ​​بنابراین پیکربندی است. یک تخمیر میکروبی از پروانه های با قدرت بالاتر و نسبت ابعاد بالاتر برای گرما و اکسیژن استفاده می کند، در حالی که یک بیوراکتور پستانداران از پروانه های برش کم و اسپارگرهای ریز برای جلوگیری از آسیب رساندن به سلول های شکننده استفاده می کند. در اسناد تدارکات، این دو کلمه معمولاً به جای یک کلاس متفاوت از تجهیزات، وظیفه را نشان می دهند.

س: چرا فولاد ضد زنگ 316L با الکتروپلیش در راکتورهای بیوفارما استفاده می شود؟

ج: دو دلیل، تمیزی و خوردگی. 316L درجه کربن کم فولاد ضد زنگ 316 است، بنابراین در برابر حساسیت و خوردگی بین دانه ای پس از جوشکاری مقاومت می کند و اسیدهای ملایم و مواد شیمیایی پاک کننده مورد استفاده در پردازش زیستی را تحمل می کند. همچنین غیر سمی است و به راحتی غیرفعال می شود. روکش برقی، معمولاً کمتر از 0.5 میکرومتر رادیوم، قله‌ها و دره‌های میکروسکوپی سطح ماشین‌کاری شده را که میکروب‌ها و بقایای محصول می‌توانند در آن قرار گیرند، حذف می‌کند، و سطحی صاف، غیرفعال و به راحتی قابل تمیز کردن ایجاد می‌کند که از چرخه‌های تمیز در محل معتبر پشتیبانی می‌کند و مواد قابل استخراج را به حداقل می‌رساند. به طور خلاصه، آلیاژ در برابر مواد شیمیایی مقاومت می‌کند و پایان، زیست‌شناسی را شکست می‌دهد، که در مجموع چیزی است که به ظرف اجازه می‌دهد تا GMP را برآورده کند و از عقیم‌سازی مکرر بدون داشتن آلودگی جان سالم به در ببرد.

س: GMP از یک راکتور بیودارویی چه نیازی دارد؟

پاسخ: GMP مستلزم آن است که راکتور و هر چیزی که محصول را لمس می کند طراحی، کار و مستند شود تا بیمار از آلودگی، اختلاط و خطا محافظت شود. این به طور مشخص به معنی مواد واجد شرایط تماس با محصول (316L با قابلیت استخراج مستند)، یک فرآیند تمیز کردن معتبر با محدودیت‌های باقیمانده پذیرفته شده، سوابق کامل و بدون دستکاری هر پارامتر (دما، pH، اکسیژن محلول، اضافات) در طول اجرا، مدیریت تغییر کنترل‌شده، و چرخه عمر اعتبارسنجی تجاری IQ، OQ و PQ است. سیستم‌های یک‌بار مصرف اعتبار تمیز کردن را به تامین‌کننده کیسه منتقل می‌کنند، اما همچنان به صلاحیت مواد قابل استخراج و شستشو نیاز دارند. بنابراین، رآکتور به تنهایی روی فولاد خود پذیرفته نمی شود. در اسناد آن پذیرفته شده است، زیرا در بیوفارما رکورد بخشی از محصول است.

س: چگونه بین بیوراکتورهای فولادی ضد زنگ و بیوراکتورهای یکبار مصرف انتخاب می کنید؟

A: با متعادل کردن انعطاف پذیری، مقیاس و هزینه. یکبار مصرف در جایی برنده می‌شود که مرکز مولکول‌های مختلف، کمپین‌های بالینی یا محصولات کم‌حجم را اجرا می‌کند، زیرا اعتبار تمیز کردن، خطر آلودگی متقابل و چرخش سریع وجود ندارد و سرمایه پایین‌تر یک کیسه یکبار مصرف در یک قاب فولادی جذاب است. فولاد ضد زنگ در حجم تجاری بالا و تیتر بالا برنده می شود، جایی که هزینه مصرفی کیسه های یکبار مصرف در هر دسته قابل توجه است و انتقال حرارت قوی فولاد بارهای متابولیک میکروبی را بهتر کنترل می کند. یک هیبرید معمولی یک قطار بذر ضد زنگ و تولید یکبار مصرف را نگه می دارد، یا از ضد زنگ برای مولکول تجاری با حجم بالا و یک بار مصرف برای هر چیز دیگری استفاده می کند. سوال تعیین کننده این است که ظرف چند تغییر محصول را مشاهده خواهد کرد، زیرا تمیز کردن، نه فولاد، چیزی است که یک بار مصرف از برنامه حذف می شود.