बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर: डिजाइन, स्टेरिलिटी और जीएमपी अनुपालन

बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर: डिजाइन, स्टेरिलिटी और जीएमपी अनुपालन

मुख्य प्रश्न का उत्तर: बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर क्या है? एक बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर, या बायोरिएक्टर, एक स्टेरिल वेसल है जिसमें जीवित कोशिकाएं, स्तनधारी, सूक्ष्मजीव या वायरल, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, वैक्सीन या पुनः संयोजक प्रोटीन जैसे जैविक का उत्पादन करने के लिए कड़ाई से नियंत्रित परिस्थितियों में उगाए जाते हैं। रासायनिक रिएक्टर के विपरीत, इसका उत्पाद अभिकर्मकों को मिलाने के बजाय जीव विज्ञान द्वारा बनाया जाता है, इसलिए वेसल को दबाव या संक्षारण के बजाय एसेप्टिक डिजाइन और लाइव-प्रोसेस नियंत्रण द्वारा हावी किया जाता है। यह लगभग हमेशा 316L स्टेनलेस स्टील होता है जिसमें 0.5 माइक्रोमीटर Ra से नीचे एक इलेक्ट्रोपॉलिश फिनिश होता है, जिसे जीएमपी के तहत संचालित किया जाता है, और स्तनधारी कोशिकाओं के लिए 30-37 डिग्री सेल्सियस पर और सूक्ष्मजीवों के लिए 5-7 डिग्री सेल्सियस पर पीएच को 7.0-7.4 पर नियंत्रित किया जाता है, हवा के संतृप्ति का 20-50% घुलित ऑक्सीजन, और प्रत्येक रन से पहले 121-126 डिग्री सेल्सियस पर जगह में स्टेरलाइज़ किया जाता है। तीन प्रारूप हैं पारंपरिक स्टेनलेस स्टील, सिंगल-यूज (पूर्व-स्टेरलाइज़्ड डिस्पोजेबल बैग), और हाइब्रिड सिस्टम, और चुनाव उत्पाद मूल्य, अभियान लचीलापन और सफाई बोझ से प्रेरित होता है।

1. बायोफार्मा रिएक्टर को रासायनिक रिएक्टर से क्या अलग बनाता है

जीव विज्ञान हर डिजाइन निर्णय को बदलता है, क्योंकि रिएक्टर अब कोशिकाओं के लिए जीवन-समर्थन प्रणाली है:

• एसेप्टिक अखंडता प्राथमिक डिजाइन चालक है: बायोफार्मा रिएक्टर में सबसे बड़ा जोखिम संदूषण है जो बैच को खो देता है, इसलिए वेसल को बाहर रखने और स्टेरलाइज़ेशन से बचने के लिए बनाया गया है। सतहें 316L स्टेनलेस स्टील हैं जिनमें 0.5 माइक्रोमीटर Ra से नीचे एक इलेक्ट्रोपॉलिश, दरार-मुक्त फिनिश है ताकि कोई भी दरार सूक्ष्मजीव को आश्रय न दे सके, सभी वेल्ड ऑर्बिटल और निरीक्षण किए जाते हैं, और हर प्रवेश, एजिटेटर सील, नमूना वाल्व और उपकरण पोर्ट को स्टीम-इन-प्लेस स्टेरलाइज़ेशन और एसेप्टिक कनेक्शन के लिए डिज़ाइन किया गया है। रिएक्टर को प्रत्येक बैच से पहले 121-126 डिग्री सेल्सियस पर 20-30 मिनट के लिए जगह में स्टेरलाइज़ किया जाता है, और पूरे सिस्टम, वेसल, पाइपिंग, फिल्टर और स्पार्जर को रन के माध्यम से उस स्टेरिलिटी को बनाए रखना चाहिए। यही कारण है कि मैकेनिकल सील, किसी भी एजिटेटेड वेसल का कमजोर बिंदु, बायोफार्मा में इतना ध्यान आकर्षित करता है, जिसमें अन्यत्र स्वीकार्य सिंगल सील के बजाय डबल मैकेनिकल सील और स्टेरिल बैरियर तरल पदार्थ होते हैं।
• सेटपॉइंट केमिस्ट्री के बजाय लाइव बायोलॉजिकल कंट्रोल: एक रासायनिक रिएक्टर को तापमान और फीड दर पर नियंत्रित किया जाता है; एक बायोफार्मा रिएक्टर को कोशिकाओं को जीवित और उत्पादक रखने के लिए नियंत्रित किया जाता है। नियंत्रक स्पार्ज दर और एजिटेशन के माध्यम से घुलित ऑक्सीजन, बेस या एसिड जोड़ के माध्यम से पीएच, जैकेट के माध्यम से तापमान का प्रबंधन करता है, और अक्सर ओवरफ्लो मेटाबॉलिज्म से बचने के लिए ग्लूकोज और पोषक तत्वों को फीड करता है। स्तनधारी कोशिकाएं, आमतौर पर चीनी हैम्स्टर अंडाशय, नाजुक और धीमी होती हैं, जो 37 डिग्री सेल्सियस और पीएच 7.0-7.4 पर 10-14 दिनों में बढ़ती हैं, और कतरनी से आसानी से क्षतिग्रस्त हो जाती हैं, इसलिए कोमल, समान मिश्रण के लिए इम्पेलर और स्पार्जर चुने जाते हैं। माइक्रोबियल किण्वन तेज और कठिन होते हैं, जो 30-37 डिग्री सेल्सियस पर 1-3 दिनों में उच्च टाइट्रे पर चलते हैं, लेकिन अधिक गर्मी और अधिक शोर उत्पन्न करते हैं, जिसके लिए मजबूत शीतलन की आवश्यकता होती है। रिएक्टर का काम इस संकीर्ण जैविक विंडो को बनाए रखना है, क्योंकि घुलित ऑक्सीजन में गिरावट या पीएच विचलन संस्कृति को मार सकता है और स्टील की तुलना में कहीं अधिक मूल्यवान बैच को स्क्रैप कर सकता है।
• जीएमपी, पता लगाने की क्षमता और सत्यापन बोझ: चूंकि उत्पाद शरीर में प्रवेश करता है, बायोफार्मा रिएक्टर गुड मैन्युफैक्चरिंग प्रैक्टिस के तहत संचालित होता है, जिसका अर्थ है कि उत्पाद को छूने वाली हर सामग्री योग्य है, हर पैरामीटर दर्ज किया गया है, और हर बदलाव का दस्तावेजीकरण किया गया है। वेसल एक व्यापक सत्यापन पैकेज वहन करता है: आईक्यू इंस्टॉलेशन क्वालिफिकेशन, ओक्यू ऑपरेशनल क्वालिफिकेशन और पीक्यू परफॉर्मेंस क्वालिफिकेशन, प्रलेखित सफाई सत्यापन के साथ यह साबित होता है कि उत्पादों के बीच वेसल को स्वीकार्य अवशेष सीमा तक वापस लाया जा सकता है। सिंगल-यूज सिस्टम इस बोझ का कुछ हिस्सा बैग आपूर्तिकर्ता को स्थानांतरित करते हैं लेकिन फिर भी एक्सट्रैक्टेबल और लीचेबल अध्ययन की आवश्यकता होती है। व्यावहारिक प्रभाव यह है कि एक बायोफार्मा रिएक्टर एक समान रासायनिक वेसल की तुलना में प्रति लीटर बहुत अधिक महंगा होता है, न कि इसलिए कि स्टील विदेशी है, बल्कि इसलिए कि दस्तावेजीकरण, फिनिश और सत्यापन उत्पाद हैं।

2. बायोरिएक्टर प्रारूप और कैसे चुनें

तीन प्रारूप हावी हैं, और चयन लचीलेपन को सफाई और पूंजी के मुकाबले संतुलित करता है:

• पारंपरिक स्टेनलेस स्टील बायोरिएक्टर: वाणिज्यिक बायोलॉजिक्स के लिए लंबे समय से स्थापित मानक, एक इलेक्ट्रोपॉलिश फिनिश के साथ एक 316L वेसल, एक चुंबकीय रूप से युग्मित या डबल-मैकेनिकल-सील एजिटेटर, एक सिंटर्ड स्पार्जर, और पूर्ण एसआईपी/सीआईपी क्षमता, विकास में 50 लीटर से वाणिज्यिक उत्पादन में 15,000-20,000 लीटर तक आकार का। इसकी ताकत मजबूती, पैमाने पर कम प्रति-बैच उपभोज्य लागत, और माइक्रोबियल किण्वन के उच्च चयापचय भार के लिए सीधा गर्मी हस्तांतरण है। इसकी कमजोरी सफाई है: प्रत्येक उत्पाद परिवर्तन के लिए एक मान्य क्लीन-इन-प्लेस चक्र और अक्सर एक होल्ड-टाइम अध्ययन की आवश्यकता होती है, इसलिए एक बहु-उत्पाद सुविधा सेवा से बाहर महत्वपूर्ण समय बिताती है। यह उन मामलों में पसंद बना हुआ है जहां टाइट्रे और मात्रा इतनी अधिक है कि सफाई का बोझ कई बैचों में amortised हो जाता है।
• सिंगल-यूज बायोरिएक्टर: एक स्टेनलेस सपोर्ट स्ट्रक्चर में रखे गए एक पूर्व-स्टेरलाइज़्ड, डिस्पोजेबल बैग, जिसमें इम्पेलर, स्पार्जर और सेंसर मोल्डेड या प्री-फिटेड होते हैं, एक बार उपयोग किया जाता है और त्याग दिया जाता है। क्षमताएं अब 2,000-6,000 लीटर तक पहुंचती हैं। बहु-उत्पाद और नैदानिक ​​सुविधाओं के लिए लाभ गहरा है: कोई सफाई सत्यापन नहीं, कोई क्रॉस-संदूषण जोखिम नहीं, अभियानों के बीच तेजी से टर्नअराउंड, और कम पूंजी क्योंकि स्टेनलेस केवल एक समर्थन है, दबाव सीमा नहीं। ट्रेड-ऑफ प्रति बैच उपभोज्य लागत, बैग फिल्म की एक्सट्रैक्टेबल और लीचेबल योग्यता, और डिस्पोजेबल सेंसर और सील की संवेदनशीलता हैं। सिंगल-यूज नैदानिक ​​आपूर्ति और कई अलग-अलग अणुओं को चलाने वाली सुविधाओं के लिए डिफ़ॉल्ट बन गया है, जहां लचीलापन प्रति-बैच बैग लागत से अधिक है।
• माइक्रोबियल बनाम स्तनधारी विन्यास: किसी भी प्रारूप के भीतर विन्यास जीव के अनुसार होता है। स्तनधारी कोशिका संस्कृति 37 डिग्री सेल्सियस, कम कतरनी, 7.0-7.4 पीएच पर, 10-14 दिनों में धीमी वृद्धि और 1-10 ग्राम/लीटर के कम टाइट्रे के साथ चलती है, जिसके लिए कोमल इम्पेलर, महीन स्पार्जर और कोशिका क्षति के बिना सावधानीपूर्वक ऑक्सीजन हस्तांतरण की आवश्यकता होती है। माइक्रोबियल किण्वन तेज और तेज चलता है, 30-37 डिग्री सेल्सियस पर 1-3 दिनों में ग्राम-प्रति-लीटर टाइट्रे पर, पर्याप्त गर्मी उत्पन्न करता है और मजबूत शीतलन और उच्च ऑक्सीजन हस्तांतरण की आवश्यकता होती है, इसलिए यह उच्च-शक्ति वाले इम्पेलर और अक्सर उच्च पहलू अनुपात वाले वेसल का उपयोग करता है। बीज ट्रेन भी भिन्न होती है, स्तनधारी कोशिकाओं को उत्पादन मात्रा तक पहुंचने के लिए तेजी से बड़े वेसल के 2-4 सप्ताह के कैस्केड की आवश्यकता होती है, जबकि सूक्ष्मजीव घंटों में विस्तारित होते हैं। गलत विन्यास निर्दिष्ट करना, उदाहरण के लिए एक उच्च-कतरनी स्तनधारी डिजाइन, संस्कृति को नुकसान पहुंचाता है; जीव वेसल को परिभाषित करता है, न कि इसके विपरीत।

बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर प्रारूप तुलना मैट्रिक्स

अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न (एफएक्यू)

प्र: बायोरिएक्टर और किण्वक के बीच क्या अंतर है?

उ: शब्दों का अक्सर परस्पर उपयोग किया जाता है, लेकिन पारंपरिक रूप से किण्वक एक माइक्रोबियल या बैक्टीरियल प्रक्रिया का अर्थ है, एक एनारोबिक या एरोबिक किण्वन जो 30-37 डिग्री सेल्सियस पर एक से तीन दिनों में उच्च टाइट्रे पर चलता है, मजबूत ऑक्सीजन हस्तांतरण और शीतलन के साथ, जबकि बायोरिएक्टर अक्सर स्तनधारी या कोशिका-संस्कृति प्रक्रियाओं का अर्थ है, जो 37 डिग्री सेल्सियस पर 10-14 दिनों में कम टाइट्रे पर कोमल, कतरनी-संवेदनशील मिश्रण के साथ चलता है। कार्यात्मक रूप से दोनों उत्पाद बनाने के लिए कोशिकाओं को उगाने वाले स्टेरिल वेसल हैं; अंतर जीव है और इसलिए विन्यास है। एक माइक्रोबियल किण्वक गर्मी और ऑक्सीजन के लिए उच्च-शक्ति वाले इम्पेलर और उच्च पहलू अनुपात का उपयोग करता है, जबकि एक स्तनधारी बायोरिएक्टर नाजुक कोशिकाओं को नुकसान से बचाने के लिए कम-कतरनी इम्पेलर और महीन स्पार्जर का उपयोग करता है। खरीद दस्तावेजों में दो शब्द आमतौर पर उपकरण के एक अलग वर्ग के बजाय कर्तव्य का संकेत देते हैं।

प्र: बायोफार्मा रिएक्टरों में इलेक्ट्रोपॉलिश के साथ 316L स्टेनलेस स्टील का उपयोग क्यों किया जाता है?

उ: दो कारण, स्वच्छता और संक्षारण। 316L 316 स्टेनलेस स्टील का कम-कार्बन ग्रेड है, इसलिए यह वेल्डिंग के बाद संवेदीकरण और अंतरग्रहीय संक्षारण का प्रतिरोध करता है और बायोप्रासेसिंग में उपयोग किए जाने वाले हल्के एसिड और सफाई रसायनों को सहन करता है; यह गैर-विषाक्त भी है और आसानी से निष्क्रिय हो जाता है। इलेक्ट्रोपॉलिश फिनिश, आमतौर पर 0.5 माइक्रोमीटर Ra से नीचे, एक मशीन वाली सतह के सूक्ष्म चोटियों और घाटियों को हटा देता है जहां सूक्ष्मजीव और उत्पाद अवशेष फंस सकते हैं, एक चिकनी, निष्क्रिय, आसानी से साफ होने वाली सतह का उत्पादन करता है जो मान्य क्लीन-इन-प्लेस चक्रों का समर्थन करता है और एक्सट्रैक्टेबल को कम करता है। संक्षेप में, मिश्र धातु रसायन विज्ञान का प्रतिरोध करती है और फिनिश जीव विज्ञान को हरा देती है, जो एक साथ वेसल को जीएमपी को पूरा करने और संदूषण को आश्रय दिए बिना बार-बार स्टेरलाइज़ेशन से बचने की अनुमति देते हैं।

प्र: जीएमपी बायोफार्मास्युटिकल रिएक्टर से क्या आवश्यकता है?

उ: जीएमपी की आवश्यकता है कि रिएक्टर और उत्पाद को छूने वाली हर चीज को इस तरह से डिजाइन, संचालित और प्रलेखित किया जाए कि रोगी को संदूषण, मिश्रण और त्रुटि से बचाया जा सके। ठोस रूप से इसका मतलब है योग्य उत्पाद-संपर्क सामग्री (प्रलेखित एक्सट्रैक्टेबल के साथ 316L), स्वीकृत अवशेष सीमाओं के साथ एक मान्य सफाई प्रक्रिया, रन के दौरान हर पैरामीटर (तापमान, पीएच, घुलित ऑक्सीजन, जोड़) के पूर्ण और छेड़छाड़-सबूत रिकॉर्ड, नियंत्रित परिवर्तन प्रबंधन, और वाणिज्यिक उपयोग से पहले आईक्यू, ओक्यू और पीक्यू का एक सत्यापन जीवनचक्र। सिंगल-यूज सिस्टम सफाई सत्यापन को बैग आपूर्तिकर्ता को स्थानांतरित करते हैं लेकिन फिर भी एक्सट्रैक्टेबल और लीचेबल योग्यता की आवश्यकता होती है। इसलिए रिएक्टर को केवल उसके स्टील पर स्वीकार नहीं किया जाता है; इसे उसके दस्तावेजीकरण पर स्वीकार किया जाता है, क्योंकि बायोफार्मा में रिकॉर्ड उत्पाद का हिस्सा है।

प्र: आप स्टेनलेस स्टील और सिंगल-यूज बायोरिएक्टर के बीच कैसे चुनाव करते हैं?

उ: लचीलापन, पैमाने और लागत को संतुलित करके। सिंगल-यूज वहां जीतता है जहां सुविधा कई अलग-अलग अणुओं, नैदानिक ​​अभियानों या कम-मात्रा वाले उत्पादों को चलाती है, क्योंकि कोई सफाई सत्यापन नहीं है, कोई क्रॉस-संदूषण जोखिम नहीं है और तेजी से टर्नअराउंड है, और स्टील फ्रेम में डिस्पोजेबल बैग की कम पूंजी आकर्षक है। स्टेनलेस स्टील उच्च वाणिज्यिक मात्रा और उच्च टाइट्रे पर जीतता है, जहां डिस्पोजेबल बैग की प्रति-बैच उपभोज्य लागत महत्वपूर्ण हो जाती है और जहां स्टील का मजबूत गर्मी हस्तांतरण माइक्रोबियल चयापचय भार को बेहतर ढंग से संभालता है। एक सामान्य हाइब्रिड एक स्टेनलेस बीज ट्रेन और सिंगल-यूज उत्पादन रखता है, या उच्च-मात्रा वाले वाणिज्यिक अणु के लिए स्टेनलेस और बाकी सब कुछ के लिए सिंगल-यूज का उपयोग करता है। निर्णायक प्रश्न यह है कि वेसल कितने उत्पाद परिवर्तन देखेगा, क्योंकि सफाई, स्टील नहीं, वह है जिसे सिंगल-यूज शेड्यूल से हटा देता है।